在胚胎背部组织中心形成和背腹轴建立过程中发挥重要作用,通过激活小G蛋白RhoA促进肿瘤细胞侵袭和转移

这项研究工作以The guanine nucleotide exchange factor Net1 facilitates
the specification of dorsal cell fates in zebrafish embryos by promoting
maternal β-catenin activation

为题于12月2日在Nature出版集团高影响力期刊《细胞研究》(Cell
Research
)在线发表。动物所博士魏奭为该论文第一作者,王强为通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。

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动物所揭示胚胎背腹轴建立的分子机制

TGF-β/Nodal靶基因可以反馈调控信号通路。例如TGF-β信号通路激活2小时,可以显著增加SnoN的转录;另一方面,SnoN可以抑制Smad2及Smad3的磷酸化及Smad复合体与DNA结合,是TGF-β信号通路的抑制因子。因此,作为TGF-β/Nodal信号通路的靶基因,Net1可能参与了TGF-β信号通路的调控。王强研究组的研究发现,在胚胎及哺乳动物细胞中敲低net1后,抑制了TGF-β/Nodal信号活性,致使中内胚层及其衍生器官的形成产生严重缺陷。进一步的研究表明,与Net1鸟核苷酸交换因子活性无关,定位于细胞核内的Net1通过与Smad2结合,增强Smad2招募组蛋白乙酰化酶p300的能力,促进胚胎中内胚层的形成。因此,在脊椎动物早期胚胎发育过程中,Net1分别作为鸟核苷酸交换因子和适配体蛋白,整合了Wnt/β-catenin和Nodal/Smad2两种极为重要的信号通路,在体轴建立和中内胚层形成过程中扮演了关键的角色。鉴于TGF-β、Wnt及Net1在肿瘤细胞增殖、侵袭和转移中的重要作用,这项研究结果还为了解相关肿瘤发生发展机制及肿瘤诊治方面开拓了新的思路。

在脊椎动物发育过程中,原肠期是体轴建立和中内胚层形成的重要时期。胚胎体轴的建立是一系列信号通路相互作用和细胞剧烈运动的结果。在鱼类、两栖类、鸟类和哺乳动物中陆续发现了背部组织中心的存在。背部组织中心自身可以形成脊索、前脊索板、神经底板、背部内胚层等中轴组织,同时还可以指导其周围的细胞分化为体节、神经组织、肝脏、胰腺等,在胚胎早期发育中具有重要功能。母源Wnt/β-catenin信号通路是背部组织中心形成的关键因素,通过激活Chordin、Follistatin、Noggin等Bmp信号抑制因子在背部表达并分泌,拮抗来自腹部的BMP
信号,使其形成一定的浓度梯度来指导胚胎背腹轴的建立。在斑马鱼胚胎发育至128细胞期,β-catenin已经在背侧胚盘边缘细胞核中积聚,但是一直到中囊胚转换(mid-blastula
transition,
MBT)时期后才激活下游基因表达。有研究表明,Wnt/β-catenin靶基因启动子区DNA序列及组蛋白的表观遗传修饰在MBT时期的改变是其表达的基础,但β-catenin自身的转录活性在MBT前后是否发生变化,变化的分子机制是什么却知之甚少。

这项研究工作以A GEF activity-independent function for nuclear Net1 in
Nodal/Smad2 signal transduction and mesendoderm formation

为题于8月4日在《细胞科学杂志》(Journal of Cell
Science
)在线发表。中科院动物所博士魏奭为该论文第一作者,王强为通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。

Net1是一种鸟核苷酸交换因子,在多种肿瘤细胞中高表达,通过激活小G蛋白RhoA促进肿瘤细胞侵袭和转移。中国科学院动物研究所研究员王强领导研究团队发现,斑马鱼的net1是MBT前后最早表达的合子基因之一,特异表达于预定背部组织中心。抑制net1表达,斑马鱼背部组织中心的形成受到严重的影响,背部组织明显减少。胚胎和哺乳动物细胞中的实验表明,Net1及其鸟核苷酸交换因子活性对于Wnt/β-catenin信号转导和背部组织发育不可或缺。进一步的研究发现,Net1通过激活RhoA家族的G蛋白,干扰PAK1二聚体的形成,激活PAK1激酶活性,从而磷酸化β-catenin
675位丝氨酸,抑制β-catenin与组蛋白去乙酰化酶HDAC结合,促进Wnt靶基因转录,在胚胎背部组织中心形成和背腹轴建立过程中发挥重要作用。此项研究揭示了在胚胎发育过程中,Net1所调控的β-catenin
675位丝氨酸的磷酸化修饰,是MBT后β-catenin转录活性增强,激活下游基因表达的必要条件。Wnt/β-catenin信号通路及Net1促进多种肿瘤细胞侵袭和转移。因此,该研究还为深入了解肿瘤发生发展的分子机制提供了新的线索。

Net1分别作为鸟核苷酸交换因子和适配体蛋白,整合了Wnt/β-catenin和Nodal/Smad2信号通路

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Nodal是TGF-β超家族成员之一,在脊椎动物胚胎中内胚层诱导、神经图式形成、原肠运动、内脏器官左右不对称等发育过程中具有广泛而重要的作用。中国科学院动物研究所研究员王强领导的研究组主要从事TGF-β家族跨膜信号转导通路在胚胎早期发育及组织器官形成中的调控机制研究。他们在原肠期斑马鱼胚胎中系统鉴定了Nodal/Smad2信号的靶基因,其中包括鸟核苷酸交换因子Net1(J
Biol Chem
.
2011)。Net1蛋白主要位于细胞核,少量位于细胞质,在多种肿瘤细胞中高表达,通过激活小G蛋白RhoA促进肿瘤细胞侵袭和转移。王强研究组的前期研究发现,斑马鱼的net1是MBT前后最早表达的合子基因之一,特异表达于预定背部组织中心。Net1通过激活RhoA家族的G蛋白,干扰PAK1二聚体的形成,激活PAK1激酶活性,从而磷酸化β-catenin
675位丝氨酸,抑制β-catenin与组蛋白去乙酰化酶HDAC结合,促进Wnt靶基因转录,在胚胎背部轴建立过程中发挥重要作用(Cell
Research
. 2017)。然而,目前对于细胞核内Net1的功能还所知甚少。

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