历史上对于这种疾病的文字记载188金宝搏,胰岛素是1型糖尿病的主要药物

有一种疾病,很“甜蜜”,带来的却是一辈子的痛。

治疗糖尿病的药物五花八门,有时连医生都搞不清楚哪种最适合自己的病人。正巧,最近美国糖尿病协会更新了糖尿病的治疗指南,冰球在这里就和大家聊聊美国的最新糖尿病药物指南。这篇有一些专业术语和拗口的药名,适合医生们复习,也适合有兴趣的读者阅读收藏,需要的时候作为参考。1型糖尿病的药物指南

它会引起心脑血管病变、神经病变、足病、肾病、眼病等多种并发症,危及生命,如果是孕妇和儿童患者,还会严重影响儿童的生长发育。

胰岛素是1型糖尿病的主要药物。我们身体分泌的胰岛素分两类,一类是持续分泌的基础胰岛素,帮助维持正常的空腹血糖;另一类则是间歇分泌,为了维持餐后血糖正常,称为餐时胰岛素。所以胰岛素的注射最好也是模拟生理状况。

历史上对于这种疾病的文字记载,可以追溯到公元前1500年。古代人发现患者的尿是甜的,招来苍蝇蚂蚁,称之为“尿甜”病。

人工合成胰岛素分很多种。主要根据有效时间分类,有速效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素。1型糖尿病患者首选使用持续胰岛素皮下注射,来最佳模拟人体胰岛素的分泌。

这就是我们现在所说的 “糖尿病”。

普兰林肽(Pramlintide),是一种能钝化胰腺分泌胰高血糖素并增强饱腹感的药物,被美国食品和药物管理局批准用于1型糖尿病。它能够减轻体重并降低病人所需的胰岛素剂量。

•糖尿病是人类面临的一大威胁

胰腺和胰岛移植能够治愈1型糖尿病,使葡萄糖水平正常化,但需要终身免疫抑制以防止排异和自身免疫胰岛的破坏。由于免疫抑制可能产生的多重严重不良反应,胰腺移植应用非常少,目前只建议在1型糖尿病同时需要肾移植,或有复发性酮症酸中毒,及在药物最佳化后仍有严重低血糖情况的患者中。胰岛移植仍在研究中,考虑可能应用于因为疾病原因需要全胰切除术的人群中。2型糖尿病的药物指南

全球11个成年人中有1个患有糖尿病!

2型糖尿病的药物种类非常多,我们先来看看美国用药指南的主要更新点,然后再对各个药物做出具体说明。要特别指出的是,如果不注重控制饮食和锻炼,再好的药物也无法阻止2型糖尿病的发展,所以控制饮食和体重,加强锻炼是第一位的。

国际糖尿病联合会2015年报告显示,全球约4.15亿成年人患有糖尿病,另有3.18亿成年人属于高危人群。令人担忧的是,中国糖尿病患者人数达到1.1亿,位居全球第一。糖尿病显然是21世纪全球也是中国面临的最严重、最危急的健康问题之一。

  1. 若无不适应或肾功能低下 的情况,二甲双胍是2型糖尿病的首选药物。

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2.
长期服用二甲双胍有可能产生维生素B12的缺乏,所以长期服用的病人,特别是有贫血或周围神经病变症状的,建议查一下体内维生素B12的含量。

图1.成人糖尿病患者数量在前10位的国家/地区(数据源于IDF网站)

  1. 如果新诊断出来的糖尿病病人的糖化血红蛋白>10%
    、随机血糖值超过16.7mmol/L、或有典型糖尿病症状的,考虑首先用胰岛素和其他注射类药物的组合。

一百年前,糖尿病还是一种绝症,跟现在的肿瘤一样可怕,人们对它束手无策,只能用残忍又无用的饥饿疗法。一百年来,科学家们发现和发明了一系列治疗糖尿病的药物,我们已不再谈“糖”色变。那么,糖尿病药物有哪些?它们是如何发挥作用的?它们能治愈糖尿病吗?

4.
2型糖尿病药物的选择需要根据病人的情况和病人商量后决定,考虑因素包括效果,副作用,对体重的影响,及病人的偏好等。

•治疗糖尿病的关键——降血糖

5.
对长期血糖控制不理想及有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者,考虑使用恩格列淨(一种SGLT2抑制剂)或利拉鲁肽(一种GLP-1受体激动剂),这两个药物在临床试验中显示出有降低心血管疾病死亡率和全因死亡率(all
cause mortality)的作用。

孙子曰:知彼知己,百战不殆。我们先看看糖尿病是如何发生的?

注:指南中虽然没有提到,但最新研究表明达格列净片也有类似效果。随着更多的研究,很可能SGLT2抑制剂和
GLP-1受体激动剂这两大类药物都有心血管方面的保护作用。

葡萄糖是人体必需的营养物质,正常情况下人体会将所不需要的多余的糖转化成糖原分子储存在骨骼肌、肝脏里,或转化为脂肪贮存起来,需要时再释放出来。当这一套人体中自带的葡萄糖稳定系统出了故障就会引发糖尿病。

二甲双胍

糖尿病的诊断标准是空腹和餐后血糖含量超出正常范围(空腹血糖≥7.0mmol/L,或餐后2小时血糖≥11.1mmol/L)。

毫无疑问,二甲双胍是2型糖尿病的首选药。

血液中葡萄糖的转化靠2个重要分子来调节:胰岛素和胰高血糖素。血糖太高时,胰腺中的β细胞分泌胰岛素,降低血糖浓度;血糖太低时,胰腺中的α细胞分泌胰高血糖素,增加血糖浓度。

称二甲双胍为神药也不为过,自从1922年被发现以来,我们对这个从山羊豆植物中提炼出来的药物的机制还不完全清楚,但是研究表明它不但能降低血糖,还能降低心血管疾病风险;最新的研究发现它在癌症的预防和治疗中也有作用。大自然的妙手神功是任何实验室设计出来的药物无法堪比的。

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图2.胰岛素、胰高血糖素的分泌和作用机制(图片源于IDF网站)

山羊豆

对抗糖尿病的关键就是降低血糖!

二甲双胍副作用不大,常见为刚开始吃时肠胃不适,但如果从小剂量开始,慢慢加量,一般能很快适应。另外一个经常提到的副作用是乳酸酸中毒(lactic
acidosis)。这个副作用在临床中实际非常罕见,一般只有在肾功能极度低下或感染,脱水引起休克的状态时才有乳酸酸中毒风险。

糖尿病的克星们

最近美国FDA
刚更新了二甲双胍的药物说明,只要肾脏肾丝球过滤率在30以上都可以用(这个数字以前是60以上)。值得一提的是,由于二甲双胍没有专利保护,价格便宜,没有药厂会向FDA争取更新说明的事,这次的说明更新是一群内分泌科医生向FDA争取来的。

A.胰岛素——获得诺贝尔奖的伟大发现

总而言之,二甲双胍效果好,价格便宜,副作用小,对体重影响不大,除了肾脏功能极度低下的人群不适宜,绝大部分2型糖尿病患者都应该把二甲双胍作为首选药物。

一百多年前,胰岛素的发现给糖尿病人带来福音。1889年,两位俄国科学家用切除了胰腺的小狗做实验,
实验狗招苍蝇被宿管阿姨投诉了,由此他们意外发现了胰腺和糖尿病之间的关系。

如果用了三个月的二甲双胍,没能达到A1C的目标,那么考虑在二甲双胍基础上加第二种药物。

1901年,美国医生区分了分泌胰岛素的是胰腺中的胰岛部分。

第二种药物的选择很多,在美国的指南中就有六种。它们各有利弊,建议医生根据病人的情况和偏好与病人商量着决定用哪一种。下面我们来看看各类糖尿病药物的优缺点,其中前六种为美国指南中推荐的第二种药物选择。

1921年,加拿大班廷医生和他的助手贝斯特用近100条狗和一个暑假,经历无数次失败的实验,终于发现并提取出有活性的胰岛素。在麦克莱德教授等科学家的合作攻关下,1922年,胰岛素首次应用于糖尿病患者的治疗取得成功;1923年,礼来公司的胰岛素(商品名:Insulin)上市;同年,诺贝尔医学和生理学奖授予胰岛素的发现者班廷和麦克莱德等人。为了纪念班廷的贡献,世界卫生组织和国际糖尿病联盟在1991年将班廷的生日11月14日定为世界糖尿病日。

注: 文中有“?”表示提到的研究还未确定。

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药物类型:磺脲类 (sulfonylureas)

图3.1923年诺贝尔生理学或医学奖获得者班廷医生登上时代杂志封面

代表药物:格列本脲,格列吡嗪,格列美脲

之后,胰岛素药物经历了不断改进,提高了安全性和使用便利性。1978年,世界上第一个重组DNA技术药物——人源胰岛素诞生。医药公司又开发出作用时间长达12-24小时的长效胰岛素,以及智能给药的胰岛素泵。代表药物有:甘精胰岛素、地特胰岛素等。

生理作用:增加胰岛素分泌

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优点:老牌药,经过市场检验;降低微血管并发症风险;降 A1c效果好

图4.人胰岛素结构图

缺点:有低血糖风险,体重增加

1965年,我国科学家用单个氨基酸为原料,在世界上首次实现了全合成含51个氨基酸的人工结晶牛胰岛素,并证明了人工合成牛胰岛素与天然的完全等效,被世界所瞩目。

药物类型:噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones)

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代表药物:吡格列酮,罗格列酮

图5.纪念人工全合成结晶牛胰岛素五十周年邮票(图片源于2015年中国邮政发型的邮票)

生理作用:增加胰岛素敏感性

但是,科学家后来发现,胰岛素治疗糖尿病不是万能的!

优点:极少低血糖风险,降 A1c效果好

它只对胰岛素不能正常分泌的1型糖尿病很有效,而1型糖尿病只占糖尿病患者总数的约10%,多见于儿童和青少年。

缺点:体重增加,水肿,心衰,骨折,吡格列酮和增加膀胱癌关联,罗格列酮和增加心血管疾病有关联

约90%的糖尿病患者受到2型糖尿病的困扰,多见于成年人或老年人。患者还在正常分泌胰岛素,但负责接收和释放葡萄糖的外周组织,肌肉、脂肪和肝脏细胞却出问题了,失去了对胰岛素的响应。

药物类型:DPP4抑制剂(DPP4 inhibitors)

2型糖尿病多数患者在饮食控制及口服降糖药治疗后可稳定控制血糖,少数病史较长的患者需要用外源性胰岛素控制血糖。现代人超重和肥胖、缺乏运动、高血压和高血脂都是造成2型糖尿病发病高的原因。

代表药物:西他列汀,沙格列汀

于是,各类对抗2型糖尿病的明星药物一代又一代先后登场,而且功能各异,但目标都是降血糖。

生理作用:增加胰岛素分泌

B.二甲双胍——有毒牧草引发的伟大发明

优点:极少低血糖风险,对体重无影响

二甲双胍诞生于1929年,与胰岛素的发现几乎是同时代的,命运却完全不同。

缺点:血管性水肿/荨麻疹和其他免疫介导的皮肤反应,?急性胰腺炎,沙格列汀增加心衰病人的住院率

二甲双胍源于山羊豆,山羊豆早期被当成牧草种植,后发现会引起山羊的低血糖。科学家发现从中提取出的山羊豆碱有降糖作用,化学家进行了化合物的结构改造,合成了一系列胍类衍生物,包括“二甲双胍”这个小弟弟。

药物类型:SGLT2抑制剂 (SGLT2 inhibitors)

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代表药物:卡格列净片, 恩格列淨, 达格列净片

图6.山羊豆(Galegaofficinalis)

生理作用:阻止肾脏对葡萄糖的回收,促进糖在尿里排出

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优点:极少低血糖风险, 降体重,降血压,与降低心血管风险及死亡率有关联
(恩格列淨, 达格列净)

图7.二甲双胍化学结构图

缺点:多尿,尿道感染,低血压,增加肌酸酐,糖尿病酮症酸中毒

二甲双胍通过作用于肝脏、肌肉和脂肪,能显著减少肝脏生产葡萄糖,同时提高外周组织对胰岛素的敏感性,发挥降糖作用。

药物类型:GLP-1受体激动剂 (GLP-1 agonists)

1957年,二甲双胍首次在临床上使用,70年代首先在法国上市,但当时完全被胰岛素的光芒吞没了,而且还受到同类产品苯乙双胍退市的不利影响,长期处于被冷落和误解的状态,直到1995年才在美国得到了上市许可。

代表药物:艾塞那肽,利拉鲁肽, 阿必鲁泰, 利西拉来, 度拉鲁肽

后来,二甲双胍却实现了“药生”的逆袭:二甲双胍在一项长达30年的糖尿病临床研究中被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用,又因其价格低廉,具有良好的成本-效益比,反而历久弥新,散发出耀眼的光彩,成为治疗II型糖尿病的一线首选用药,荣登老大哥宝座。

生理作用:增加胰岛素分泌, 减少胰高血糖素分泌, 延迟胃排空,增加饱腹感

同阿司匹林的老树开新芽一样,二甲双胍被逐渐发现很多新的功效,包括预防癌症、衰老和老年痴呆等作用,但还有待进一步临床确证。中重度慢性肾脏病患者易发生二甲双胍在体内蓄积,有可能会引起乳酸性酸中毒,应避免使用二甲双胍。

188金宝搏 ,优点:极少低血糖风险,
降体重,减少饭后血糖幅动,和降低心血管风险及死亡率有关联

C.2型糖尿病治疗药物的“兄弟连”

缺点:注射药物,肠胃不适,?急性胰腺炎,在动物模型中出现甲状腺c细胞增生及甲状腺髓样癌

大哥“二甲双胍”诞生之后,增加胰岛素敏感性的兄弟们一个接一个“诞生”,也诞生了不通过胰岛素途径直接降低血糖的“堂兄弟们”。它们各自有擅长的“武功”,可以针对不同类型的患者发挥作用。

药物类型:基础胰岛素

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代表药物:甘精胰岛素, 地特胰岛素, degludec

图8.现有2型糖尿病治疗药物的作用机制

生理作用:增强糖原的合成,降低葡萄糖的合成, 降低生酮作用

1、作用于胰腺的磺酰脲类、格列奈类胰岛素促泌剂,激活胰岛β细胞释放胰岛素。因其疗效和价格优势,是联合用药的首选。适用轻、中度2型糖尿病患者,胰岛β细胞有一定的分泌胰岛素功能,并且无严重的并发症。

优点:高效,降低微血管并发症风险

代表药物:格列本脲(第二代,1969年上市)、格列吡嗪(第二代,1984年上市)、格列美脲(第三代,1996年上市)、瑞格列奈、那格列奈。

缺点:低血糖,体重增加,注射药物

2、胰高血糖素样肽-1类似物,作用于体内多个部位,是功能全面的新型糖尿病药物之一,有减轻体重和减少低血糖风险等多种作用。适用于单用二甲双胍、磺酰脲类,以及二甲双胍合用磺酰脲类,血糖仍控制不佳的患者。但严重肾功能不全和胰腺炎患者不适用。缺点是需要注射给药。

下面还有一些药物,由于效果和副作用不如上面几种药,在美国用的比较少。

代表药物:艾塞那肽(2009年上市,国内已上市)、利拉鲁肽(2009年上市,国内已上市)、利司那肽、阿必鲁肽、度拉糖肽。

药物类型:格列奈类(meglitinides)

3、二肽基肽酶4抑制剂,抑制肠降血糖素的降解来提高内源性GLP-1和GIP的水平,促进胰岛β细胞释放胰岛素,同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,不易诱发低血糖和增加体重。在中重度肾损伤患者中具有良好的耐受性与安全性。

代表药物:瑞格列奈,那格列奈

代表药物:西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀,这几个新药均已在国内上市,可供中国患者使用。

生理作用:增加胰岛素分泌

4、作用于肠道的葡萄糖苷酶抑制剂,不依赖机体的胰岛素分泌,通过减慢肠道内淀粉类食物分解为葡萄糖来降低血糖。适合以米,面等为主食的亚洲人群,用来降低餐后高血糖,适用单用二甲双胍或磺脲类药物控制不佳的患者。

优点:减少饭后血糖幅动,降低微血管并发症风险;降 A1c效果好

代表药物:阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。

缺点:有低血糖风险,体重增加

5、作用于肾脏的钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂,作用独特,不依赖机体的胰岛素分泌,通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄来降低血糖,而且还有减轻体重及降压、降脂作用,是最新型的口服糖尿病药物。主要的副作用是容易引起轻、中度尿路感染和生殖道感染。

*注:这类药物和磺脲类药物特点很相近

代表药物:达格列净(2012年上市,2017年国内上市)、卡格列净、依格列净/艾帕列净、托格列净、鲁格列净、恩格列净(2014年上市,首个获批能降低心血管死亡的降糖药,2017年国内上市)。

药物类型:甲型糖苷酶抑制剂(alpha-glucosidase inhibitors)

•还有哪些新招有望治愈糖尿病?

代表药物:阿卡波糖, 米格列醇

现有药物降糖和生活方式干预可以做到控制糖尿病,但仍然无法治愈和逆转糖尿病。不过,大量新药和新技术正在研究中,比如:开发作用于脑、肠道等新靶标的药物,开发长效或复方药物,实现个体化的靶向治疗。利用干细胞技术、仿生胰岛移植和基因治疗技术恢复胰岛细胞的功能和再生,延缓糖尿病进展或治愈糖尿病。采用药物+食疗的配合方案逆转糖尿病。

生理作用:减缓肠道里碳水化合物的消化吸收

正在开发的其它降糖药包括:胰高血糖素受体拮抗剂、成纤维细胞生长因子类似物、脂肪细胞因子受体激动剂、细胞糖皮质激素抑制剂、选择性过氧化物酶体增生物激活受体调节剂和葡萄糖激酶激活剂等。

优点:极少低血糖风险,减少饭后血糖幅动,减缓前糖尿病向糖尿病发展,没有系统作用

随着科技的不断进步,人类最终彻底治愈糖尿病不是梦!

缺点:降 A1c效果一般,肠胃不适,一日需服用三次

参考文献:

注:这类药对美国人群效果一般。有趣的是我曾听国内的同行说过,阿卡波在国内比较受欢迎,因为便宜而且效果好,可能和国内高碳水化合物的饮食习惯有关。

[1]国际糖尿病联盟糖尿病概览,第七版,2015.
.

药物类型:胆酸聚合物(bile acid sequestrants)

[2]WHO, IDF, Definition and diagnosis of diabetes mellitus and
intermediate hyperglycaemia. 2006

代表药物:考来维仑

[3]Differences Between Type 1 and Type 2,

生理作用:不确定,有可能减少肝脏对糖的生产及增加肠促胰岛素

[4]N. Holman, B.Young, R.Gadsby, Current prevalence of type 1 and type
2 diabetes in adults and children in the UK. Diabet. Med. 2015, 32:
1119–1120.

优点:极少低血糖风险,低密度脂蛋白

[5]吃货的生物学修养:脂肪、糖和代谢病的科学传奇,王立铭著作,清华大学出版社出版。

缺点:降 A1c效果一般, 便秘,增三酸甘油酯,有可能影响其他药物的吸收

[6]L. Juillerat-Jeanneret, Dipeptidyl peptidase IV and its inhibitors:
therapeutics for type 2 diabetes and what else? J. Med. Chem. 2014,
27:2197–2212.

药物类型:多巴胺受体D2激动剂(dopamine-2 agonists)

[7]S Chatterjee, K Khunti, M Davies, Type 2 diabetes, Lancet, 2017,
389:2239-51.

代表药物:溴隐亭

生理作用:调剂下丘脑的代谢调节

优点:极少低血糖风险, ?降低心血管疾病风险

缺点:降 A1c效果一般,头晕/昏厥,呕吐,乏力,耳鸣

药物类型:胰淀素模拟物(amylin mimetics)

代表药物:普兰林肽

生理作用:减少胰高血糖素分泌,延迟胃排空,增加饱腹感

优点:减少饭后血糖幅动,减体重

缺点:降
a1c效果一般,恶心呕吐等肠道副作用,低血糖风险,注射,一日需多次服用

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